To search for new molecular glue degrader compounds, Mikolaj Slabicki, from the Ebert Lab at the Broad Institute, Dana-Farber Cancer Institute and German Cancer Research Center tested a library of thousands of pre-clinical and clinical compounds for their toxicity in various cancer cell lines. Where the toxicity coincided with a high level of ubiquitin ligase component expression, it was a good indication that this compound was working by a degradation-related mechanism. This led to the identification of a kinase inhibitor called CR8 as a molecular glue degrader of cyclin K, an activator protein of cyclin-dependent kinase 12 (CDK12). Using functional genomics approaches, he identified the other proteins needed for CR8 toxicity, and Zuzanna Kozicka and Georg Petzold from the Thomä lab reconstituted the drug-induced complex in vitro and solved its crystal structure.

Findings offer a roadmap for how to build compounds to target proteins for degradation by the cell’s recycling system.

Wissenschaftler haben auf der Suche nach neuen Krebsmedikamenten insbesondere wachstumsfördernde Proteine ins Visier genommen. Da diese Krebstreiber mit den vorhandenen Medikamenten oft nur schwer zu bremsen sind, werden dringend alternative Therapieansätze benötigt. In Zusammenarbeit mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg haben Forscher aus Boston und Basel nun den Wirkmechanismus einer neu entdeckten zellulären Krebsbremse aufgeklärt. Dieses Molekül verbindet krebstreibende Proteine mit einem Bestandteil des zellulären Entsorgungssystems. Als „molekularer Klebstoff“ sorgt es dafür, dass der Krebstreiber abgebaut und das Zellwachstum gehemmt wird. Die Forschungsergebnisse eröffnen neue Wege in der Wirkstoffentwicklung für die Behandlung von Krebs.